痛みが長引いたり、強くなったり、頻回になる理由の一つがNMDA受容体の開口です。NMDA受容体は2次ニューロンにあり、通常はMgイオンでフタをされていますが、NMDA受容体にリンが結合し、さらにグルタミン酸と結合するとMgイオンが外れてNMDA受容体が開口します。
痛み刺激が持続すると1次ニューロンからサブスタンスPが放出され、2次ニューロンのNK-1受容体を活性化します。次にリン酸化酵素（Cキナーゼ）が活性化され、NMDA受容体がリン酸化し、ここへ1次ニューロンから放出されたグルタミン酸が結合してNMDA受容体が開口するのです。
NMDA受容体が開口すると、ナトリウムイオンやカルシウムイオンが細胞内に流入します。ナトリウムイオンの流入は膜電位を上昇させて痛みを伝え、カルシウムイオンはナトリウムチャンネルやカリウムチャンネルを開き、同様に膜電位を上昇させます。カルシウムイオンの増加はNOの増加につながり、NOはグリア細胞に拡散して発痛物質を産生させ、1次ニューロンからの神経伝達物質の放出を促進します。こうして痛み刺激が伝わり続けることになるのです。
